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阿爾茨海默病（Alzheimer"s disease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進行性認(rèn)知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預(yù)計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。

阿爾茨海默病可根據(jù)發(fā)病年齡分為早發(fā)性阿爾茨海默病（EOAD）和晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD），前者通常在30-50歲之間發(fā)病，不超過65歲，而后者在65歲以后發(fā)病。前者只占阿爾茨海默病的不足1%，但具有家族遺傳特征，通常與APP、PSEN1和PSEN2這三個基因突變有關(guān)。

而一項最新研究顯示，一種新發(fā)現(xiàn)的“Shanghai APP”突變，卻與晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）有關(guān)。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王剛教授、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院付偉教授、武漢大學(xué)人民醫(yī)院張振濤教授等在Genes ＆Diseases期刊發(fā)表了題為：E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer"s disease的研究論文。

研究團隊在一位70多歲出現(xiàn)記憶力衰退的典型的晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）患者身上發(fā)現(xiàn)了一種新突變，其淀粉樣前體蛋白（APP）存在E674Q突變（APP蛋白第674位的谷氨酸突變?yōu)楣劝滨０罚芯繄F隊將這一突變命名為Shanghai APP突變，并進一步證實了其廣泛存在β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，而這是阿爾茨海默病（AD）的關(guān)鍵標(biāo)志。

通過分子動力學(xué)模擬和體外實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)E674Q突變導(dǎo)致APP加工增加和β淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生，Aβ是一種與阿爾茨海默病相關(guān)的毒性蛋白。此外，生化聚集實驗表明，E674Q肽比野生型肽具有更高的聚集性，特別是形成了連接多個原纖維的細(xì)絲。

為了進一步研究該突變在體內(nèi)的影響，研究團隊通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體將E674Q突變的APP基因?qū)雰蓚€月大的小鼠大腦海馬區(qū)。結(jié)果顯示，E674Q突變在小鼠模型中導(dǎo)致學(xué)習(xí)行為受損和病理負(fù)擔(dān)增加，證明了其在阿爾茨海默病中的致病作用。

E674Q突變APP的替代表現(xiàn)出強烈的淀粉樣蛋白的形成，據(jù)悉，這是淀粉樣蛋白加工序列中唯一已知的導(dǎo)致晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的致病突變。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，為了解LOAD的發(fā)展開辟了新的途徑，也有望為患有這種形式的阿爾茨海默病的患者帶來更有效的治療方法。

新的Shanghai APP突變的發(fā)現(xiàn)，為深入研究晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的分子機制提供了一個獨特的機會。進一步研究該的影響對于探索可能減緩或停止阿爾茨海默病進展的靶向治療或干預(yù)措施的潛在發(fā)展至關(guān)重要。通過了解這種特定突變?nèi)绾螌?dǎo)致LOAD的發(fā)生和發(fā)展，科學(xué)家們可能設(shè)計出預(yù)防或治療這種毀滅性疾病的新策略，最終改善數(shù)千萬阿爾茨海默病患者及其家屬的生活質(zhì)量。

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