(資料圖)

阿爾茨海默病（Alzheimer"s disease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發生于老年人且以進行性認知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。

阿爾茨海默病可根據發病年齡分為早發性阿爾茨海默病（EOAD）和晚發性阿爾茨海默病（LOAD），前者通常在30-50歲之間發病，不超過65歲，而后者在65歲以后發病。前者只占阿爾茨海默病的不足1%，但具有家族遺傳特征，通常與APP、PSEN1和PSEN2這三個基因突變有關。

而一項最新研究顯示，一種新發現的“Shanghai APP”突變，卻與晚發性阿爾茨海默病（LOAD）有關。

近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王剛教授、復旦大學藥學院付偉教授、武漢大學人民醫院張振濤教授等在Genes ＆Diseases期刊發表了題為：E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer"s disease的研究論文。

研究團隊在一位70多歲出現記憶力衰退的典型的晚發性阿爾茨海默病（LOAD）患者身上發現了一種新突變，其淀粉樣前體蛋白（APP）存在E674Q突變（APP蛋白第674位的谷氨酸突變為谷氨酰胺），研究團隊將這一突變命名為Shanghai APP突變，并進一步證實了其廣泛存在β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，而這是阿爾茨海默病（AD）的關鍵標志。

通過分子動力學模擬和體外實驗，研究團隊發現E674Q突變導致APP加工增加和β淀粉樣蛋白（Aβ）的產生，Aβ是一種與阿爾茨海默病相關的毒性蛋白。此外，生化聚集實驗表明，E674Q肽比野生型肽具有更高的聚集性，特別是形成了連接多個原纖維的細絲。

為了進一步研究該突變在體內的影響，研究團隊通過腺相關病毒（AAV）載體將E674Q突變的APP基因導入兩個月大的小鼠大腦海馬區。結果顯示，E674Q突變在小鼠模型中導致學習行為受損和病理負擔增加，證明了其在阿爾茨海默病中的致病作用。

E674Q突變APP的替代表現出強烈的淀粉樣蛋白的形成，據悉，這是淀粉樣蛋白加工序列中唯一已知的導致晚發性阿爾茨海默病（LOAD）的致病突變。這一發現意義重大，為了解LOAD的發展開辟了新的途徑，也有望為患有這種形式的阿爾茨海默病的患者帶來更有效的治療方法。

新的Shanghai APP突變的發現，為深入研究晚發性阿爾茨海默病（LOAD）的分子機制提供了一個獨特的機會。進一步研究該的影響對于探索可能減緩或停止阿爾茨海默病進展的靶向治療或干預措施的潛在發展至關重要。通過了解這種特定突變如何導致LOAD的發生和發展，科學家們可能設計出預防或治療這種毀滅性疾病的新策略，最終改善數千萬阿爾茨海默病患者及其家屬的生活質量。

關鍵詞：